Un mécanisme épigénétique depuis plus de

Molecular Psychiatry volume 27, pages 4893-4904 (2022)Citer cet article

6537 Accès

2 citations

362 Altmétrique

Détails des métriques

Une correction à cet article a été publiée le 1er novembre 2022

Cet article a été mis à jour

La peur excessive est une caractéristique des troubles anxieux, une cause majeure de morbidité dans le monde. Des preuves substantielles soutiennent le rôle des circuits cortex préfrontal-amygdale dans la régulation de la peur et de l’anxiété, mais les mécanismes moléculaires qui régulent leur activité restent mal compris. Ici, nous montrons que la régulation négative de l'histone méthyltransférase PRDM2 dans le cortex préfrontal dorsomédial améliore l'expression de la peur en modulant la consolidation de la mémoire de la peur. Nous montrons en outre que l'inactivation de Prdm2 (KD) dans les neurones qui se projettent du cortex préfrontal dorsomédial à l'amygdale basolatérale (dmPFC-BLA) favorise une expression accrue de la peur. Prdm2 KD dans le circuit dmPFC-BLA a également entraîné une expression accrue de gènes impliqués dans la synaptogenèse, suggérant que Prdm2 KD module la consolidation de la peur conditionnée en modifiant la force synaptique au niveau des cibles de projection dmPFC-BLA. Conformément à une efficacité synaptique améliorée, nous avons constaté que dmPFC Prdm2 KD augmentait la probabilité de libération glutamatergique dans le BLA et augmentait l'activité des neurones du BLA en réponse aux signaux associés à la peur. Ensemble, nos résultats fournissent un nouveau mécanisme moléculaire pour les réponses de peur excessives, dans lequel PRDM2 module le circuit dmPFC -BLA via des changements transcriptomiques spécifiques.

La peur normale suscite des réponses adaptatives visant à échapper à des événements mettant la vie en danger [1, 2]. En revanche, les réactions de peur excessives deviennent inadaptées et sont caractéristiques des troubles liés à la peur tels que le trouble de stress post-traumatique et plusieurs troubles anxieux [3]. La pathologie des processus mnésiques impliqués dans la peur apprise peut conduire à des réponses comportementales amplifiées qui ne parviennent pas à s'éteindre malgré l'absence de menace pertinente [4]. L'identification des circuits neuronaux et des mécanismes moléculaires sous-jacents à une mémoire de peur excessive peut identifier des voies moléculaires qui peuvent être ciblées par des traitements mécanistes.

La recherche utilisant le conditionnement par la peur a identifié les structures cérébrales impliquées dans le traitement de la mémoire de la peur [5, 6]. Parmi ceux-ci, le complexe amygdalien, comprenant l’amygdale centrale (CeA) et l’amygdale basolatérale (BLA), est essentiel au conditionnement pavlovien de la peur [7]. Le CeA est impliqué dans l’expression de réponses de peur conditionnées, tandis que le BLA agit comme un site principal où se forment et sont stockées les associations entre stimuli conditionnés et inconditionnés [8]. L'amygdale est largement interconnectée avec le cortex préfrontal (PFC), une région cérébrale importante pour la régulation des émotions [9]. On pense également que le PFC, y compris le cortex préfrontal dorsomédial (dmPFC ; cortex prélimbique et cingulaire) et le cortex préfrontal ventromédian (infralimbique), participe au traitement de la mémoire de la peur (10, 11). En particulier, l'activation des projections du dmPFC vers le BLA a été associée à une régulation descendante de l'expression de la peur (12,13,14,15). Cependant, les mécanismes moléculaires qui régulent la modulation de la voie dmPFC-BLA du traitement de la mémoire de peur doivent encore être entièrement compris.

De plus en plus de preuves suggèrent un rôle des mécanismes épigénétiques dans la régulation des processus de mémoire de peur (16, 17). Les expériences passées, y compris les événements stressants, peuvent conduire à un « processus de reprogrammation » via des changements dans l’expression des gènes. On pense que la régulation épigénétique est un mécanisme clé qui modifie la transcription et la traduction [18] de manière dépendante de l'expérience [19,20,21]. De larges dérégulations de l’expression des gènes induites par des processus épigénétiques peuvent donc lier l’exposition au stress traumatique au développement de troubles liés au stress.

Nous avions précédemment constaté que la régulation négative du domaine 2 (PRDM2) contenant l'histone méthyltransférase PR, en raison d'antécédents de dépendance à l'alcool, était associée à une augmentation des réponses au stress. PRDM2 favorise l'inactivation des gènes grâce à l'ajout d'un groupe méthyle à l'histone H3 lysine 9 [22]. PRDM2 est fortement enrichi dans le cerveau et est exprimé sélectivement dans les neurones du dmPFC, ce qui suggère un rôle de cette enzyme épigénétique dans la fonction neuronale [23]. En conséquence, nous avons constaté que l'inactivation de Prdm2 (KD) dans le dmPFC potentialisait la rechute induite par le stress vers la recherche d'alcool (23). Une littérature croissante indique un lien entre la consommation excessive d'alcool et les troubles liés à la peur, tant au niveau comportemental que neuronal [24,25,26,27,28]. Ici, nous avons donc émis l'hypothèse que le déficit en Prdm2 dans le dmPFC pourrait contribuer au développement d'une peur pathologique en favorisant les modifications de l'expression des gènes dans les circuits cérébraux liés à la peur.